Relatoras:
Dra. Fabíola Esgrignoli Garcia
Médica Assistente do Ambulatório de Endocrinologia Pediátrica da UNIFESP/EPM e membro do Departamento de Científico de Endocrinologia da SPSP.
Dra. Patrícia Débora Tosta-Hernandez
Médica Assistente do Ambulatório de Endocrinologia Pediátrica da UNIFESP/EPM e membro do Departamento de Científico de Endocrinologia da SPSP.
A manutenção dos parâmetros de normalidade do sistema endócrino pode ser abalada por exposição química ou estressantes ambientais(1).
Estas substâncias foram designadas disruptores ou interferentes endócrinos químicos (DEQ). São agentes exógenos que interferem na síntese, secreção, transporte, metabolismo, ligação ou eliminação dos hormônios que fazem a homeostase, reprodução e desenvolvimento causando efeitos adversos na saúde de organismo intacto, em sua prole ou subpopulação (2,3). São eles: compostos industriais, plásticos, solventes, detergentes, repelentes, desinfetantes, fragrâncias, fungicidas, pesticidas, produtos farmacêuticos e estrógenos naturais (4). São absorvidos pelos alimentos, bebidas, ar ou transdermicamente (5).
Com o uso do dietilestilbestrol (estrógeno sintético) para prevenir aborto, foi observado aumento da incidência de câncer de mama nas mulheres que o utilizaram e de carcinoma de células claras e anomalias na reprodução de sua prole. Foi banido em 1971. Nos anos 90, publicações mostraram toxicidade dos pesticidas e outros agentes à reprodução e outras funções, inclusive de gerações futuras, caracterizando o atual modelo epigenético (1). São mecanismos regulatórios do controle da expressão gênica em resposta a alterações ambientais (4).
DEQ podem se ligar a receptores levando a mudança na expressão gênica e sinalização celular (1). Seus efeitos dependem do sexo, dieta, ocupação, idade, sendo os mais jovens mais susceptíveis. Dano no início da formação fetal pode não ser evidente até a vida adulta (6).
Também há disrupção com a ligação aos receptores de serotonina, dopamina e noradrenérgicos, substâncias que regulam o sistema neuroendócrino (4).
As dioxinas (conservantes) se ligam ao receptor de hidrocarboneto aromático aumentando a atividade do gene do P450 1A1 em processos de desintoxicação.
O bisfenol A (BPA) age nos receptores estrogênicos. Menores quantidades podem causar mais danos que as maiores.
A benzofenona-2 foi retirada de protetores solares por potente efeito estrogênico. Outros compostos de protetores solares, como 4-metil benzilideno cânfora (4-MBC) e cinamatos, têm efeitos estrogênicos moderados.
A isoflavona, usada no climatério e presente em alimentos infantis, tem forte efeito estrogênico (5).
Bifenilas policloradas (PCB) aparecem em óleos lubrificantes, tintas e adesivos. Atravessam a barreira hemato-encefálica, agem nas células cerebrais e podem se acumular na ordem de mg/kg de gordura. Estudos mostraram diminuição do pico de LH levando a atraso no crescimento e puberdade, desordens metabólicas e alterações na reprodução, também nos descendentes. Exposição neonatal retardou o desenvolvimento do cerebelo e hipocampo levando a déficits na memória e aprendizado e possibilidade de doenças neurodegenerativas tardiamente na vida.
O etinilestradiol excretado não metabolizado na urina mantém-se ativo nas águas de esgoto, podendo constituir via de entrada na cadeia alimentar humana e animal (5).
O dicloro-difenil-tricloroetano (DDT, pesticida) funciona como agonista estrogênico e/ou antagonista androgênico (3). Nossa exposição se dá através do uso domiciliar, na agricultura, na dieta, em resíduos nos vegetais, carnes, arroz e produtos lácteos. Mesmo com a proibição de uso de alguns pesticidas, podem persistir nos solos, sedimentos aquáticos e tecidos animais (6). Doses cumulativas e mistura destas substâncias podem causar maiores efeitos tóxicos.
Os DEQs são os principais fatores ambientais envolvidos na antecipação da puberdade através dos seus efeitos estrogênicos, antiestrogênicos, androgênicos e antiandrogênicos ou efeitos diretos no hormônio liberador das gonadotrofinas. Os efeitos estrogênicos são exercidos diretamente se ligando aos receptores estrogênicos aumentando a atividade da aromatase e a sensibilidade ao estrógeno ou indiretamente pelo seu efeito no LHRH aumentando a produção estrogênica endógena. Os DEQs produzem efeitos antiestrogênicos e androgênicos inibindo a atividade da aromatase. Os efeitos antiandrogênicos ocorrem via supressão esteroidogênica testicular e bloqueio do receptor androgênico. Dependendo do mecanismo de ação dos DEQs pode resultar em puberdade precoce, atraso da puberdade ou desordens da diferenciação sexual (7,8,9,10,11,12,13,14,15).
Os DEQs não necessariamente tem efeitos similares em todas as situações. Por exemplo, fitoestrogênicos em altas doses enquanto podem exercer efeitos antiestrogênicos em baixas doses.
O impacto dos DEQs no desenvolvimento da obesidade vem ganhando grande interesse, pois podem alterar a sinalização das células envolvidas na homeostase lipídica. Por exemplo, níveis séricos aumentados de PCBs estão associados com altos níveis de lipídeos séricos e índice de massa corpórea (16). Esses DEQs são chamados de obesógenos já que regulam inapropriadamente o metabolismo lipídico promovendo a obesidade. (17)
Existe um grande número de DEQs que podem afetar o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide. São identificados como agentes tóxicos à tireóide pela capacidade de reduzir os níveis de hormônios tireoidianos circulantes seja através de ações enzimáticas ou nos seus transportadores (18,19). O perclorato, poderoso agente oxidante que pode contaminar água e alimentos bloqueia a captação de iodo pela tireoide reduzindo a produção dos hormônios tireoidianos (20,21,22).
O BPA está implicado na aceleração do desenvolvimento do diabetes tipo 2 (DM2). Sua exposição pode causar resistência à insulina e diminuição de adiponectina nos adipócitos contribuindo para o aparecimento do DM2 em pacientes predispostos à falência das células β (23,24).
Convivemos com diversas substâncias que podem ser caracterizadas como DEQ. Estudos ainda são necessários para o esclarecimento de todas as questões envolvidas.
Referências:
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Future of Toxicology Testing. Toxicological Sciences, 120(S1), S93–S108 (2011)
2. Craig ZR, Wang W, Flaws J A. Endocrine-disrupting chemicals in ovarian function: effects on
steroidogenesis, metabolism and nuclear receptor signaling. Reproduction (2011); 142 633–46
3. Parent AS, Naveau E, Gerard A, Bourguignon JP, Westbrook G L. Early developmental actions of endocrine disruptors on the hypothalamus, hippocampus and cerebral cortex. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2011; 14(5-7): 328–45
4. Gore A C. Neuroendocrine targets of endocrine disruptors. Hormones (Athens), 2010; 9(1): 16–27.
5. Wuttke W, Jarry H, Seidlovα-Wuttke D. Definition, classification and mechanism of action of endocrine disrupting chemicals. Hormones, 2010, 9(1): -15.
6. Mnif W, Hassine AIH, Bartegi A, Thomas O, Roig B. Effect of Endocrine Disruptor Pesticides. Int. J. Environ. Res. Public Health 2011, 8, 2265-2303
7. Buck Loreis GM, Gray LE Jr, Marcus M, Ojeda SR, Pescovitz OH, Weitchel SF, Sippell N, Abbott DH, Soto A, Tyl RW, Bourguignon JP, Skakkback NE, Swan SH, Gobeb MS, Wabitsch M, Toppani J, Euling SY. Environmental factors and puberty timing: expert paul research needs. Pediatrics 2008; 1211: 192-207
8. Nebesio TD, Pescovitz OH. The role of endocrine disruptors in pubertal development. In: Pescovitz OH, Walvoord EC (eds). When puberty is precocious: scientific and clinical aspects. New Jersey; Humanapress 2007; 425-42
9. Jacobson- Dickman E, Lee MM. The influence of endocrine disruptors on pubertal timing. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009; 16: 25-30
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23. Alonso-Magdalena P, Ropero AB, Carrera MP, et al, 2008. Pancreatic insulin content regulation by the estrogen receptor ER alpha. PLoS One: 3 e 2069
Texto divulgado em 17/08/2012
